心血管疾病合并无症状高尿酸血症诊治建议(第二版)
2012-03-03 08:33:08   来源:   评论:0 点击:

高尿酸血症(Hyperuricemia, HUA)常与传统的代谢性心血管危险因素伴发,长期以来被认为是代谢异常的一种标记。近30年来,多项大规模观察性研究,共有约40余万例以上的观察对象,采用多因素回归和COX风险回归分析,一致证实HUA是心血管疾病发病和预后的危险因素。

五、无症状HUA药物治疗相关临床研究
目前对无症状HUA合并多种心血管危险因素或心血管疾病时是否给予降尿酸治疗,尚无结论。有限的研究多集中于别嘌醇降尿酸的心血管获益,由于病例数少,多为单中心,缺乏随机、前瞻、多中心研究,证据级别仅为C级(C级定义:小规模研究、回顾性研究、注册研究)。控制血尿酸能否成为一个降低心血管终点事件的有效措施还缺乏高质量临床研究证据。本共识就目前研究现状做一介绍,仅为今后的研究提供思路和参考,不作为临床治疗依据。
1、降尿酸治疗与心血管事件
LIFE研究和GREACE研究间接提示了药物降低血UA水平对心血管终点事件的影响。但LIFE和GREACE研究都不是专门评价降低血UA水平对心血管疾病预后影响的研究。
一项别嘌醇干预随机对照研究[61],入选169冠状动脉旁路移植术患者,探讨术前接受别嘌醇治疗对手术预后的影响,结果显示,与未应用别嘌醇比较,别嘌醇组术后心脏功能改善、死亡率降低,但非致命性并发症增加。
2、降尿酸治疗与高血压
Kanby等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者,HUA者给予别嘌醇300mg/d 3个月,结果显示血压、血尿酸和肌酐清除率在应用别嘌醇组明显改善[62]。
    一项随机双盲安慰剂对照交叉研究,入选30例新诊断的I级高血压合并轻度HUA的青少年患者,交叉给予别嘌醇400mg/d和安慰剂四周,结果显示别嘌醇治疗与安慰剂比较可明显降低血压(收缩压6.3 vs 0.8mmHg,舒张压4.6 vs 0.3mmHg),接受别嘌醇治疗的患者2/3血压恢复正常[63]。
一项研究入选60例中青年初发原发性高血压1级合并高尿酸血症患者,治疗4周,与未用别嘌醇比较,别嘌醇组(600mg/日)血压降至正常的比例更大(62.1%vs6.7%)[64]。
上述研究均为小规模研究,降尿酸是否可作为降压治疗的一种方法,还需大规模临床研究证实。
3、降尿酸治疗与心力衰竭
    一项随机对照研究共入选80例心力衰竭伴高尿酸血症患者,对照组40例给予标准抗心衰治疗,另外40例在对照组基础上加用别嘌醇300mg/d,结果显示别嘌醇组在NYHA分级、左心室射血分数、左心室舒张末期内径、6分钟步行时间改善情况均优于对照组,差异有统计学意义[65]。
George等回顾分析25090例心力衰竭合并高尿酸血症患者,发现痛风患者应用别嘌醇治疗30天以上,可使心力衰竭死亡风险降低31%,全因死亡风险降低26%[66]。
L. Wei等入选4785例心力衰竭患者长期服用别嘌醇,结果显示与低剂量(300mg/日以下)相比,服用高剂量(300mg/日以上)别嘌醇患者因心衰死亡风险更低[67]。Struthers等根据英国心衰注册数据系统,回顾分析别嘌醇治疗的获益,入选1760例心力衰竭患者,发现大剂量别嘌醇(300mg/日以上)治疗4年以上,将高尿酸心衰患者的住院率和病死率降至正常尿酸水平,安全性良好,而小剂量别嘌醇(300mg/日以下)使用4年却使死亡风险增加104%[68]。推测在降尿酸治疗达标的基础上,别嘌醇治疗可能使心力衰竭患者获益。
4、降尿酸治疗对肾功能的影响
有2项研究显示,肾功能不全合并HUA,通过降尿酸治疗,可改善患者肾功能恶化的程度,或减慢其恶化速度[69, 70]。2项研究均为小规模(病例数分别为59例和54例),降尿酸治疗对肾脏的获益是否存在,需进行大规模随机对照研究证实。
六、无症状高尿酸血症的治疗建议
1、注重患者教育,适当调整生活方式和饮食结构是HUA治疗的基础。2006年欧洲抗风湿联盟(EULAR)关于痛风防治建议中,强调生活方式改变是治疗HUA的核心,包括健康饮食、戒烟、坚持运动和控制体重。
(1)限制高嘌呤饮食。
a.红肉类(猪肉、牛肉、羊肉)、动物内脏(尤其是脑、肝、肾)、沙丁鱼、凤尾鱼、金枪鱼、龙虾、贝壳类海物、含糖软饮料、浓肉汤含嘌呤较高,宜控制食用;
b.深海鱼、虾、海参、豆类含有一定量嘌呤,宜适量食用;
c.各种谷物、高纤维蔬菜、低糖富含维生素C的水果、低脂牛奶、低脂酸奶、鸡蛋等含嘌呤最少,应多进食。
d.豆腐虽为高蛋白食物,在制作过程中流失多数嘌呤,故食用豆腐不会显著增加血尿酸[71]。
e.茶对血尿酸水平无影响,每日4杯以上咖啡与血尿酸水平低相关[72]。食物中嘌呤含量见表1。
(2)加强运动,控制体重。肥胖与高嘌呤关系密切。平均減重7.7 公斤,约可降低血尿酸值1.67 mg/dl [73]。中国人合适体重指数(BMI)为18.0-23.9kg/mm2。对于超重和肥胖者,建议采用低热量、平衡膳食、增加运动量方式减轻体重。肥胖者每天坚持中等强度有氧运动1小时以上有利于控制体重。推荐合适的运动包括快步走、游泳、爬山、骑车等。运动宜循序渐进,避免运动损伤。
(3)严格戒饮各种白酒和啤酒,尤其是啤酒。每天适量的葡萄酒(<150ml/日)对尿酸有轻度降低作用。
(4)多饮水,碱化尿液,保持每日尿量在2000ml以上。
表1  100克食物中嘌呤的含量
 

甲类 乙类 丙类
0~15mg 50~150mg 150~1000mg
类以外的各种谷类、除类以外的各种蔬菜、糖类、果汁类、乳类、蛋类、乳酪、茶、咖啡、巧克力、干果、红酒 肉类、熏火腿、肉汁、深海鱼、麦片、面包、粗粮、芦笋、菜花、菠菜、蘑菇、四季豆、青豆、豌豆、菜豆、黄豆类、豆腐 动物内脏、浓肉汁凤尾鱼、沙丁鱼、啤酒、贝壳类
2、积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素2006年欧洲抗风湿联盟(EULAR)痛风防治建议中强调,积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖和吸烟,应作为HUA治疗的重要组成部分。
3、HUA患者慎用使血尿酸升高的药物:如利尿剂(包括噻嗪类、袢利尿剂)、糖皮质激素、胰岛素、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。对于高血压合并HUA患者,首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物,如需合用,建议使用小剂量氢氯噻嗪12.5mg/日,对尿酸代谢影响较小。
4降低血尿酸的药物
根据血尿酸与心血管疾病流行病学研究结果,推荐在生活方式改善基础上,有心血管危险因素或心血管疾病患者(包括高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中、心力衰竭或肾功能异常)血尿酸高于8mg/dl,一般人群血尿酸高于9mg/dl,建议应用降尿酸药物。药物使用剂量和使用时间目前尚无统一建议,可根据患者血尿酸水平个体化治疗,治疗中避免快速降低血尿酸,以防诱发痛风发作。
(1)抑制尿酸合成----黄嘌呤氧化酶抑制剂
代表药物为别嘌醇。广泛用于原发性和继发性高尿酸血症,尤其是尿酸产生过多型或不宜使用尿酸排泄药者。
别嘌醇片:用法:成人初始剂量一次50mg,一日1~2次,每周可递增50~100mg,至一日200~300mg,分2~3次服,一日最大量不大于600mg。儿童继发性高尿酸血症常用量:6岁以内一次50mg,一日1~3次;6~10岁,一次100mg,一日1~3次,剂量可酌情调整。需要多饮水,碱化尿液。可用于Ccr>15ml/min 的肾功能不全患者。
别嘌醇缓释胶囊(奥迈必利),采用膜控缓释微丸技术,缓慢非恒速释放,是别嘌醇的新型产品。用法:一日一粒(250mg),维持有效血药浓度时间为20-22小时。儿童用药剂量可酌情调整。
常见的不良反应为过敏(皮疹)和胃肠道反应。偶有超敏反应综合征,是别嘌醇的致命性不良反应。表现为发热、嗜酸粒细胞增高、毒性上皮坏死、剥脱性皮炎、进行性肝肾功能衰竭,甚至死亡。肾功能不全和年龄大于60岁增加不良反应风险,应根据肾小球滤过率减量使用。别嘌醇与部分药物合并使用时,可能增加药物过敏,包括氨苄西林、噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂,两者合用时应避免使用过大剂量。
注意事项:
a. 服用期间定期查肝肾功能、血常规。肝肾功能和白细胞进行性下降停用。b.严重肝功能不全和明显白细胞低下者禁用。
(2)增加尿酸排泄的药物
抑制肾脏对尿酸的主动再吸收,主要用于尿酸排泄减少型,以及对别嘌醇过敏或疗效不佳者。包括苯溴马隆(立加利仙)、丙磺舒、磺吡酮等。肾功能异常影响其疗效,丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者,苯溴马隆对于Ccr<20ml/min的患者禁用。用法:成人起始剂量50mg每日一次,1-3周后根据血尿酸水平调整剂量100mg每日一次,早餐后服用。有肾功能不全时(Ccr 20-60ml/min)推荐剂量为50mg每日一次。
注意事项:a.应用时须碱化尿液,尤其已有肾功能不全,定期监测清晨第一次尿PH值,将尿PH维持在6.2-6.9之间。同时保证每日饮水量2000ml以上。b.注意监测肝肾功能。服药后6个月内应复查肝肾功能。c.该类药物由于促进尿酸排泄,可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积,有尿酸结石的患者禁用。
(3)碱化尿液
碳酸氢钠有碱化尿液、增加尿酸排出和轻度降低血尿酸作用。可用碳酸氢钠3-6g/d,分3次口服,使用时需监测尿PH值,将尿PH维持在6.2-6.9范围最为合适,避免尿PH超过7.0,以防形成草酸钙及其他类结石。 副作用:腹胀、嗳气、加重胃溃疡,长期大量服用可引起碱血症及电解质紊乱,对于慢性心力衰竭、水肿、肾功能不全患者慎用。
5.2006年欧洲抗风湿联盟关于痛风防治建议中指出,HUA患者如发作痛风,应给予抗炎镇痛药物治疗,但不需停用原用降尿酸药物。
综上所述,《心血管疾病合并高尿酸血症诊治建议》对无症状HUA患者提出治疗建议如下:
1、HUA治疗目标值:血尿酸<357umol/l(6mg/dl)。
2、体检时常规进行血尿酸检测,尽早发现无症状HUA。40岁以上男性和绝经后女性应每年检测一次。20-40岁成人如初次检测血尿酸正常,可每5年检测一次。
3、所有无症状HUA患者均需进行治疗性生活方式改变;尽可能避免应用使血尿酸升高的药物。
4、无症状HUA合并心血管危险因素或心血管疾病时(包括高血压,糖耐量异常或糖尿病,高脂血症,冠心病,脑卒中,心力衰竭或肾功能异常),血尿酸值>8mg/dl给予药物治疗;无心血管危险因素或心血管疾病的HUA,血尿酸值>9mg/dl给予药物治疗。
5、积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素。

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